Le cancer du sein : La Chimiothérapie: cancer du sein

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Abordons maintenant dans l’ordre chronologique la stratégie que vous allez appliquer à ces cancers du sein opérés d’emblée. Après la chirurgie, dans quels cas allez-vous appliquer le schéma A, c’est-à-dire prescrire une chimiothérapie ?

De manière générale, on envisage une chimiothérapie préventive (ou adjuvante) lorsqu’il existe des paramètres de gravité. Ils relèvent du terrain (âge jeune), des caractéristiques anatomiques de la tumeur (taille importante, extension locale importante, nombre de ganglions envahis à l’analyse du curage ganglionnaire), et des caractéristiques biologiques de la tumeur (grade histopronostique élevé, absence de récepteurs hormonaux). Un seul paramètre de gravité, lorsqu’il est important, peut faire basculer la décision stratégique en faveur d’une chimiothérapie. C’est ainsi qu’il existe un consensus pour considérer qu’une taille tumorale de 2 cm ou plus est un paramètre qui justifie à lui seul l’indication d’une chimiothérapie préventive.

Quel médicaments utilisez-vous actuellement pour ces chimiothérapies ?

Les protocoles EC et FEC

Pour la grande majorité des traitements, nous faisons appel à deux molécules administrées selon des protocoles que nous nommons EC et FEC.
Le sigle E correspond à l’épirubicine (Farmarubicine®), un médicament de la famille des anthracyclines (molécules de couleur rouge, connues des patientes pour entraîner la chute des cheveux).
Le sigle C correspond à un produit nommé cyclophosphamide (Endoxan®).
Les protocoles de type FEC, plus anciens que les protocoles LC, comportent une troisième molécule dont l’utilité réelle, du moins dans ce cadre, est contestée : le 5-fluoro-uracile (Fluoro-uracile*), qui correspond au sigle F. Certaines équipes
restent fidèles à l’adriamycine (Adriblastine®), anthracycline de référence plus ancienne que l’épirubicine. Le protocole EC (épirubicine + cyclosphosphamide) correspond alors au protocole AC (adriamycine + cyclosphosphamide) et le protocole FEC (5-fluoro-uracile + épirubicine+ cyclosphosphamide) au protocole FAC.

Chacun de ces protocoles peut-il être plus ou moins lourd ?

Dans la façon d’administrer ces protocoles de chimiothérapie, il existe classiquement trois paliers différents de doses.
Il y a encore peu de temps, pour des cancers du sein que l’on considérait comme peu sévères et quand il fallait ménager l’organisme, par exemple chez des femmes très âgées, on prescrivait pour le FEC le palier faible, qu’on appelait FEC 50. Dans les cas les plus courants, on préconisait le palier FEC 75, protocole constitué de doses plus fortes que le précédent. On réservait le palier fort (FEC 100) aux femmes atteintes d’une forme comportant d’importants paramètres de gravité. Aujourd’hui, les cancérologues ont tendance à considérer qu’il faut utiliser la chimiothérapie à des doses suffisantes, c’est- à-dire fortes, ou ne pas l’utiliser du tout. Ainsi, les protocoles auxquels il est fait appel dans la très grande majorité des cas sont les protocoles EC 100 ou FEC 100.

Pour la patiente, comment se déroule un traitement de chimiothérapie ?

Tout d’abord, il est important, pour l’efficacité du traitement, de ne pas prendre de retard : une chimiothérapie adjuvante doit être débutée dans les trois à quatre semaines qui suivent la chirurgie, linsuite, il est primordial, pour le confort, de recourir à des traitements ambulatoires, c’est-à-dire administrés en hôpital de jour, évitant ainsi les hospitalisations de nuit.
( iliaque séance, qui va durer environ deux heures, consiste à délivrer les médicaments de chimiothérapie par une perfusion intraveineuse, après quoi la patiente rentre chez elle. Le traitement va comporter au total six séances, espacées par
des intervalles de trois semaines pendant lesquels la patiente ne reçoit aucune chimiothérapie. La durée totale du traitement sera donc de quatre mois et demi. Il y a encore quelques .innées, les protocoles comportaient cinq perfusions hebdomadaires chaque mois pendant six, voire plus.

Dans la pratique, comment se déroule la prise en charge ?

Tout doit être organisé pour permettre à la patiente de sauvegarder une vie personnelle, familiale et socioprofessionnelle la plus normale possible. Il faut qu’elle puisse recevoir son traitement à une heure qu’elle aura préalablement choisie avec l’équipe soignante, et ensuite rejoindre sa famille, son bureau ou aller faire ses courses. Cela fait partie des détails qui changent la vie des malades. Mais ce ne sont pas les seuls et il est capital de tout mettre en œuvre pour le confort physique et le bien-être psychologique des malades.

Un très grand progrès a été l’avènement des « systèmes d’accès veineux permanents » (ou « chambres implantables », ou « port-a-cath »). De quoi s’agit-il?

La chambre importables

Il s’agit d’une pastille plate et creuse en matière plastique, du diamètre d’une pièce de monnaie, qui, sous anesthésie locale, est mise en place sous la peau dans la région sous-claviculaire (de 1 autre cote par rapport au sein atteint). Cette pastille est reliée à une veine profonde qui circule derrière, et elle est totalement i (-couverte par la peau (ce qui permet de se laver, de faire du .port, etc., sans entrave).
Il suffit de piquer la pastille à travers la peau avec une aiguille fine pour pouvoir réaliser une perfusion intraveineuse. La piqûre est indolore, et l’administration de la chimiothérapie par cette voie permet d’éviter les inconvénients et les complications ( le la chimiothérapie intraveineuse traditionnelle dans les veines du bras : immobilisation prolongée ; risque de « veine qui éclate » (d’où « extravasation » de la chimiothérapie dans les tissus autour de la veine, avec phénomènes inflammatoires
extrêmement douloureux imposant parfois une intervention chirurgicale) ; sclérose et obstruction progressives de toutes les veines disponibles des bras et des poignets. Grâce à l’utilisation de ces chambres implantables, le capital veineux des membres supérieurs est préservé. Les chambres implantables peuvent aussi comporter des complications : pneumothorax (irruption d’air dans la plèvre lors de la mise en place), thrombose ou infection du cathéter ou de la veine. Mais elles sont rares (moins de 5 % des cas).

Quels sont les effets secondaires de la chimiothérapie avec ces protocoles couramment utilisés ?

Les effet secondaire

La complication la plus redoutée parles femmes, c’est la chute des cheveux (ou alopécie). Le risque en est d’autant plus important que les doses de chimiothérapie sont plus élevées. O peut essayer de l’éviter en appliquant sur la tête, au moment de la perfusion, un casque réfrigérant au lequel entraîne une vasoconstriction des vaisseaux du cuir chevelu (qui empêche un afflux de sang chargé du produit toxique jusqu’au bulbe du cheveu). Certaines patientes supportent difficilement le casque qui est à la température du congélateur. Mais le procédé peut être très efficace, et souvent retarde l’alopécie. Toute patiente qui le souhaite doit pouvoir y avoir accès.
Personnellement, je recommande à mes patientes d’aller acheter une perruque (« substitut capillaire ») chez un bon spécialiste avant même que ne commence la chimiothérapie, pour qu’il puisse réaliser une reproduction fidèle de la coiffure naturelle avant que se produise la chute. La femme, qui s’habituera à porter sa perruque avant même d’en avoir besoin, souffrira moins de la disparition provisoire de sa chevelure quand elle surviendra. Il faut tout faire pour aider les patientes à conserver leur féminité ! Et bien leur dire que, dans 100 % des cas, les cheveux repousseront très vite après l’arrêt de la chimiothérapie, plus beaux et plus vigoureux qu’avant. L’autre effet secondaire que nous, médecins, craignons le plus, est la chute des globules du sang, car la chimiothérapie s’attaque non seulement aux cellules cancéreuses, mais aussi aux cellules saines qui ont la particularité de se diviser vite (ce qui est le cas des cellules sanguines et de certaines cellules du tube digestif).
Les premières cellules exposées sont les globules blancs. Leur baisse est dénommée leucopénie. La baisse de ceux d’entre eux dont le rôle est de lutter contre l’infection (les polynucléaires neutrophiles) est dénommée neutropénie. Lorsque la neutropénie est très importante (on parle alors d’agranulocytose ou d’aplasie), elle peut s’accompagner d’une fièvre élevée et parfois de frissons qui font craindre une infection grave, telle une septicémie.

Surveiller les globules du sang

C’est pourquoi la survenue de tout fièvre égale ou superieure à 38° impose de pratique immédiatement une numération sanguine, dont les résultats seront aussitôt communiqués au médecin traitant et au cancérologue. Si les polynucléaires sont supérieurs à 1 000/mm³, la patiente sera traitée à domicile par des antibiotiques prescrits par le médecin traitant. Si les polynucléaires sont inférieurs à 1 000/mm³, l’hospitalisation est en théorie indispensable pour administrer des antibiotiques par voie veineuse. En tout cas, aucun retard ne doit être pris dans l’administration de l’antibiothérapie : nous avons l’habitude dans le service de donner systématiquement aux patientes une ordonnance leur permettant d’acheter à titre préventif les antibiotiques indiqués et de les conserver près elles.

Outre les globules blancs, les plaquettes sanguines et les globules rouges peuvent aussi baisser…

Que faire dans ces cas-là ?

Les plaquettes sanguines jouent un rôle important contre l’hémorragie, qui risque de survenir quand elles sont basses. Il est donc impératif de les surveiller de près. Leur baisse est appelée thrombopénie. Lorsque les plaquettes sont inférieures à 20 000/mm³et qu’apparaissent des signes hémorragiques (saignements de nez ou des gencives, petites éruptions hémorragiques sous la peau que l’on dénomme purpura), on peut être amené à prescrire en urgence une transfusion de plaquettes. Mais on ne pratique cette transfusion de plaquettes que la main forcée : car toute transfusion de plaquettes va être à l’origine d’une immunisation de la patiente contre les plaquettes étrangères avec apparition dans le sang d’anticorps antiplaquettaires, qui risquent de rendre inefficaces les transfusions de plaquettes ultérieures. Quant aux globules rouges, leur baisse, appelée anémie, est généralement plus lente que celle des globules blancs et des plaquettes, et il est rare qu’une anémie soit suffisamment intense et brutale pour imposer une transfusion de globules rouges.

En fait, lors d’un traitement de chimiothérapie, à quel rythme faut-il faire effectuer un examen de sang ?

Des traitements sous stricte surveillance

En dehors des cas où l’attention est attirée par un signe clinique (fièvre, pâleur et fatigue, hémorragie), cet examen n’est indispensable que la veille ou le matinmême de chaque séance de perfusion. Pourquoi à cette date. Parce que c est en fonction des résultats que l’on décidera si on peut administrer le nouveau cycle de chimiothérapie. Lors du contrôle effectué la veille ou le jour même d’une séance prévue, si le taux des globules blancs ou des plaquettes est trop bas, il faudra reculer d’une semaine le traitement et vérifier à nouveau la numération-formule sanguine avant de l’administrer.
Le premier cycle doit être aménagé de manière particulière : on ne connaît pas la tolérance hématologique de la patiente, et, pour cette raison, on demande souvent au moment de cette mise en place de la chimiothérapie des prises de sang intermédiaires entre le huitième et le quinzième jour après la séance de perfusion. C’est généralement dans cette fourchette que se produit le « nadir », ou creux le plus bas, des globules sanguins. Ces contrôles sont extrêmement utiles car s’il s’avère que la patiente est hypersensible au traitement avec, par exemple, une chute importante des polynucléaires (cette
neutropénie peut se produire en l’absence de toute fièvre), il existe aujourd’hui un moyen préventif qui permet d’accélérer la réparation des polynucléaires : il s’agit de l’injection de « facteurs de croissance » pour les polynucléaires, qui seront ultérieurement systématiquement utilisés dans les jours suivant chaque séance de chimiothérapie. On dispose aussi de facteurs de croissance pour les globules rouges (érythropoïé- tine ou EPO), mais pas encore de facteurs de croissance pour les plaquettes.

Pour la patiente, quels autres effets secondaires de la chimiothérapie peuvent se manifester ?

Pallier les autres effets secondaires

Une certaine fatigue, variable selon les malades, et qui souvent dépend aussi de facteurs psychologiques : c’est pourquoi la qualité de l’accueil, de l’écoute de la part de l’équipe soignante et de la prise en charge psychologique en général est d’autant plus importante. Lorsque la fatigue est due à une anémie, on la corrige très souvent en administrant de l’EPO.
Les troubles digestifs, tels nausées et vomissements, sont classiques : mais aujourd’hui on les atténue fortement, ou même on les évite grâce à tout un arsenal thérapeutique par voie, intraveineuse ou buccale, dont les « sétrons » (Zophren®, Kytril®) et les corticoïdes. Peuvent également survenir des troubles intestinaux (dianhée, constipation) tout aussi contrôlables avec certains médicaments, ainsi que des inflammation des muqueuse buccales (stomatites) quipeuventse surinfecter(pardes virus ou des bactéries ou des levures). Mais, là encore, existent différentes parades, dont des bains de bouche spécifiques à utiliser dès les premiers jours de la chimiothérapie.

Malheureusement, tous les produits de chimiothérapie sont loin d’être anodins… Certains ne risquent-ils pas aussi de provoquer des troubles cardiaques ?

Il est vrai que les anthracyclines peuvent entraîner des problèmes cardiaques, ce qui explique pourquoi un bilan cardiaque est indispensable avant tout traitement. A chaque cycle, cette surveillance du cœur est à renouveler avec – c’est impératif-un contrôle à intervalles réguliers de la qualité du muscle cardiaque par une échographie ou une scintigraphie du cœur. Il existe aussi une molécule, le dexrazoxane (Cardioxane®), qui, administrée en même temps que l’anthracycline, est susceptible d’en réduire la toxicité cardiaque. On commence aujourd’hui à commercialiser des anthracyclines dites « pégylées », conditionnées pour être moins toxiques pour le cœur.
Le cyclophosphamide comporte un potentiel toxique pour la vessie (avec perte de sang dans les urines) mais c’est exceptionnel avec les doses qui sont utilisées pour le cancer du sein. Le 5-fluoro-uracile comporte un risque potentiel de spasme coronarien, mais très faible lorsqu’il est administré en perfusion rapide et à petites doses comme c’est le cas dans les protocoles FEC ou FAC.

La chimiothérapie après la chirurgie est-elle toujours un protocole EC ou FEC ?

Les essais cliniques contrôlés

Non. A la suite de grandes études conduites dans le monde sur une vaste échelle, on est amené aujourd’hui à proposer de plus en plus souvent, quand il existe des paramètres de gravité, des protocoles associant, simultanément ou séquentiellement, une anthracycline et un taxane.
Quand l’analyse anatomopathologique de la pièce opératoire a montré des paramètres de mauvais pronostic particulièrement importants (par exemple : plus de dix ganglions massivement envahis, avec des ruptures capsulaires), il est justifié de faire appel à des protocoles thérapeutiques d’exception, mais toujours dans le cadre « d’essais cliniques contrôlés ». Le principe est une randomisation (c’est-à-dire un tirage au sort) entre un protocole déjà validé et connu pour donner les meilleurs résultats dans la situation considérée, et le protocole expérimental proposé dont on attend des résultats au moins équivalents et possiblement
meilleurs. Ces protocoles expérimentaux sont établis sur la base de données scientifiques objectives et d’essais cliniques antérieurs. Bien évidemment, la patiente doit être dûment informée de tous les détails et des effets secondaires, et des documents explicatifs doivent lui être remis, avant qu’elle ne donne par écrit un « consentement éclairé » à sa participation à l’essai clinique.

Quels produits utilise-t-on lors de ces traitements expérimentaux ?

L’herceptine : un traitement ciblé

Les protocoles chimiothérapiques d’exception sont représentés par des associations ou des séquences de médicaments individuellement connus pour être efficaces sur la cellule cancéreuse mammaire. On fait largement appel aux anthracyclines, mais aussi aux médicaments habituellement réservés aux chimiothérapies de « deuxième ligne » (c’est-à-dire administrés en cas de rechute ou métastases).
Les médicaments utilisés sont le plus souvent :

les taxanes (extraits de l’if) : docétaxel (Taxotère®), pacli- taxel (Taxol®) ;
des molécules semi-synthétiques à partir d’extraits végétaux (pervenche) : vinorelbine (Navelbine®), étoposide (Vépéside®) ;
un dérivé du platine : le carboplatine (Paraplatine®) ;

l’herceptine représente un cas particulier. Ce n’est pas à proprement parler une chimiothérapie, mais un anticorps mono- clonal, c’est-à-dire un vaccin préparé spécifiquement contre une cible. La molécule d’herceptine est une sorte de flèche, qui va reconnaître sa cible (une protéine à la surface de la cellule cancéreuse, qui traduit la surexpression du gène HER 2) et détruire la cellule qui porte cette cible. Bien évidemment, l’herceptine ne pourra être utile que si la cible existe, ce qui n’est le cas que chez une femme sur cinq environ : mais alors, c’est un médicament extrême efficace. la règle actuelle est de ne pas l’utiliser en première intention en tant que traitement adjuvant, mais de le réserver aux traitements de deuxième ligne (traitement des rechutes et des métastases). Cependant, il est légitime d’inclure ce médicament dans des traitements adjuvants de première ligne, dans le cadre d’essais contrôlés, lorsqu’il existe des paramètres de gravité et une surexpression du gène HER 2.

Ces protocoles sont-ils particulièrement lourds à supporter ?

Les effet secondaires

Tous ces médicaments comportent un risque d’effets secondaires indésirables qui sont la rançon de leur efficacité. Les risques de toxicité, variables d’une molécule à l’autre et d’un „ „ sujet à l’autre, sont représentés par :

une chute des globules sanguins : chute des polynucléaires ou neutropeme (qui peut entraîner une infection grave et dont la prise en charge constitue – rappelons-le – une urgence médicale), chute des plaquettes ou thrombopénie, et plus tardivement, chute des globules rouges ou anémie ;
une chute des cheveux, généralement complète avec les taxanes, mais transitoire (les cheveux repoussent toujours et totalement après l’arrêt d’une chimiothérapie) ;
des réactions allergiques, depuis des réactions cutanées jusqu’à des manifestations graves « d’hypersensibilité » (état de choc, bronchospasme…). Ce risque est important avec les taxanes, imposant une prémédication par corticoïdes dès la veille de la perfusion de chimiothérapie ;

une rétention hydrique (avec œdèmes importants) lors de t raitements par docétaxel (Taxotère), également prévenue par une prémédication par corticoïdes ;
des manifestations gastro-intestinales (nausées, vomissements, diarrhée ou constipation, poussées hémorroïdaires…), des stomatites, des modifications du goût ou de l’odorat ;
des modifications des ongles, des manifestations inflammatoires douloureuses de la paume des mains et de la plante des pieds ;
des troubles neurologiques (neuropathie des membres) ;
des troubles rénaux, surtout avec certains dérivés du platine ;
sans compter les interactions médicamenteuses négatives

possibles (avec les traitements anticoagulants, par exemple).

Pour prévenir et traiter tous ces effets secondaires, il faut donc une surveillance hyperrigoureuse ?

On le voit bien, une chimiothérapie ne se résume pas à une décision protocolaire et à des perfusions. C’est un acte permanent d’une très haute technicité, tant en ce qui concerne la décision initiale, l’adaptation constante des doses en fonction des réactions cliniques et biologiques de la patiente, la prévention et le dépistage précoce des risques toxiques, la prescription des nombreux traitements symptomatiques des effets indésirables, la prise en charge psychologique de la patiente et de l’entourage.