L'industrie pharmaceutique : Promesses et limites du programme génétique

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Les programmes de décryptage du génome ont été souvent comparés à la Big Science, dont le modèle le plus connu reste le programme américain Manhattan de mise au point de la bombe atomique. Ils ont été accompagnés d’une promesse de révolution thérapeutique qui rendrait caduques toutes nos manières actuelles de soigner. La génétique devrait donner à la médecine le second souffle dont elle a bien besoin.

La génétique nous donnerait enfin accès à une manière déterministe de penser le devenir humain. La connaissance des trois milliards de nucléotides formant le génome humain constituerait la dernière étape de la connaissance du vivant, son alphabet. La biologie serait même en passe de bouleverser la hiérarchie des sciences et de prendre la place de la physique. Cela venait à point pour une industrie pharmaceutique à la recherche désespérée d’une nouvelle révolution thérapeutique et alors que les programmes précédents de pharmacologie rationnelle s’étaient tous révélés horriblement onéreux et décevants. Le nouveau programme pouvait s’énoncer comme suit : « L’ADN fabrique l’ARN, qui fabrique les protéines, qui fabriquent… de l’argent. »

Dans leur ouvrage salutaire ‘, Jean-Jacques Kupiec et Pierre Sonigo écrivent : « Les conséquences de cette théorie en termes de programme de recherche sont radicales […]. Quel que soit le phénomène étudié, l’isolement de la protéine sous-jacente, du gène codant pour cette protéine, et l’analyse des interactions dans lesquelles ils sont impliqués doivent donner la clef explicative. » « La biologie serait donc conçue comme une dictature du programme génétique, qui imposerait sa loi à son empire cellulaire, sous surveillance rapprochée de sa garde prétorienne. » C’est ce qui s’est passé dans la recherche contre le cancer : « Dans les années 1970 a été lancé, sous l’impulsion du gouvernement américain, un grand programme dont le but principal était l’identification des gènes du cancer. Le premier de ces “oncogènes” fut identifié à cette époque, et cette découverte suscita de grands espoirs. Depuis, on a identifié des dizaines de ces oncogènes, et la carte des interactions dans lesquelles entrent ces gènes est de plus en plus détaillée. Pourtant, le phénomène n’est toujours pas réellement compris. »

Malgré les déconvenues, l’idée est donc aujourd’hui de rechercher les composantes d’origine génétique de toutes les maladies qui n’ont pas trouvé de solution (ou de solution définitive) avec la révolution thérapeutique qui vient de s’écouler. L’objectif est de convaincre le public que la plupart des maladies pour lesquelles on n’a pas trouvé de cause microbienne ou virale auraient finalement une origine génétique que l’on accepte éventuellement de nuancer par la prise en compte du mode de vie (alimentation, cigarette, exercice, etc.). Mais il faut bien avouer que cette théorie de la maladie n’est malheureusement qu’un pis-aller et un cache-misère de notre ignorance.

Ainsi, les chercheurs se mobilisent pour trouver l’origine génétique de la schizophrénie, et ce qui n’est encore qu’un programme de recherche, donc un pari, devient très vite une conviction largement ancrée. La schizophrénie prend de manière subreptice le même statut que ces nombreuses maladies dont on sait qu’elles sont génétiques, comme la leucinose (une maladie métabolique qui correspond à une mutation responsable d’un déficit enzymatique), avec cette seule différence qu’on n’aurait « pas encore » identifié le (ou les) gène(s) en cause. Or, les autres hypothèses, comme celle d’un virus lent, n’ont pas été réfutées : elles ne font tout simplement pas l’objet de grands programmes de recherche faute de moyens et d’intérêt. Le programme génétique a tué tous les autres.

Les cliniciens savent bien qu’ils rangent sous l’étiquette schizophrénie des patients très disparates à partir de la seule observation clinique. Les chercheurs travaillent à découvrir les causes génétiques de la schizophrénie sans que l’on dispose de ce que j’appellerai un « marqueur de surface » qui permette d’identifier à coup sûr les personnes méritant cette étiquette. Comment comparer alors le génome de différents patients pour mettre en valeur une variation qui serait caractéristique de ce trouble mental et qui différencierait de manière fiable les schizophrènes et les autres ? On a beaucoup écrit sur des modifications observées dans le cerveau des schizophrènes grâce aux nouvelles technologies d’imagerie médicale. Mais ces observations, faites sur très peu de patients, n’ont pas atteint le degré de fiabilité qui permettrait de les utiliser comme outil de diagnostic : on pourrait alors dépister en aveugle les schizophrènes en passant toute une population à la caméra à positons. Ce n’est jamais le cas.

Cela n’a pas empêché des sociétés comme Genset de vendre à certains laboratoires pharmaceutiques des programmes de recherche accompagnés de la promesse de leur fournir des cibles biologiques qui auraient l’avantage d’être, dans la cascade des causes, bien en amont des fameux récepteurs dopaminergiques qui servent jusqu’à présent à identifier des molécules pouvant être des neuroleptiques. On pourrait alors soit modifier le gène (programme ambitieux), soit intervenir avec une molécule adaptée à un niveau plus « fondamental » que celui habituel de la dopamine (programme modeste).

Prenons un exemple dans une autre pathologie. On sait que des groupes de population semblent protégés des accidents cardiovasculaires alors que d’autres sont particulièrement à risque. Peut-on pour autant en conclure que la « composante génétique » est essentielle ? Là encore, il pourrait très bien s’agir d’un artefact. Rien n’exclut que la formation d’un caillot sanguin (thrombose) provoquant un accident cardiaque soit d’origine infectieuse (une hypothèse très sérieuse met aujourd’hui en cause le germe appelé chlamydia). Et rien n’empêche non plus que certaines populations en soient préservées du fait de caractéristiques génétiques. Mais là encore, parler de maladie à composante génétique est une absurdité. Dira-t-on que le sida est une maladie génétique parce que certaines populations descendant des Vikings en sont heureusement préservées à cause de spécificités génétiques ? C’est évidemment une sottise et cela a très peu de chances de déboucher sur une quelconque application thérapeutique.

Dans tous les cas semblables, les programmes de recherche génétique ne pourront pas déboucher sur des thérapeutiques alors que l’on pouvait avoir l’impression inverse en regardant trop rapidement les chiffres donnés par les études épidémiologiques. Encore une fois, nous pouvons nous rappeler la vieille histoire de l’ivrogne qui ne sait pas où il a perdu ses clefs mais qui, en toute logique, les recherche sous la lumière d’un réverbère car c’est le seul endroit éclairé !

Il y a 5 000 maladies dont on sait qu’elles sont génétiques. Certaines sont héréditaires, transmises par les ascendants, d’autres sont sporadiques, c’est-à-dire le résultat d’une nouvelle mutation. Mais ces maladies ne peuvent en aucun cas constituer une planche de salut pour l’industrie pharmaceutique, car elles concernent un nombre bien trop faible de patients. Ainsi, la leucinose ne concerne que moins de cinquante enfants en France depuis sa découverte. Les maladies à détermination génétique qui touchent beaucoup plus de patients, comme la mucoviscidose ou la chorée de Huntington, sont extrêmement rares et constituent des exceptions.

L’idée derrière la génétique

« Pourquoi avons-nous des bras ? Parce que nos gènes portent le programme des bras. Pourquoi avons-nous des yeux ? Parce que nos gènes portent le programme des yeux. Pourquoi l’oiseau vit-il dans l’arbre ? Parce que Dieu l’a voulu ainsi⁴. » Ces trois réponses se valent et ne valent pas grand-chose ! Ou comment enterrer le darwinisme en faisant de la biologie…

Kupiec et Sonigo ont montré qu’il y a derrière la manière de présenter les travaux, et donc les espoirs de la génétique, une vision finalement créationniste de l’homme. L’homme serait un être fait en logique et non pas le résultat de millions d’années d’évolution et de bricolage, où les fonctions se sont créées de manière imprévue à partir de substances (comme les hormones) et d’organes dont chacun a une histoire à rebondissements multiples : c’est ce que le biologiste Stephen Jay Gould a nommé 1’« exaltation », qui se définit comme la « réutilisation opportuniste par la sélection naturelle d’organes et de structures préexistants qui seraient amenés à changer de fonction dans des contextes écologiques nouveaux ».

L’industrie pharmaceutique est pourtant bien placée pour connaître cette nature bricolée du vivant. Elle sait depuis longtemps que les substances sur lesquelles ses chercheurs travaillent n’ont le plus souvent aucune spécificité : ainsi la sérotonine, bien connue comme transmetteur cérébral qui a peut-être permis d’identifier des molécules utilisées comme antidépresseurs de la dernière génération (comme le Prozac®), est présente évidemment dans le cerveau mais aussi en fortes concentrations dans la paroi intestinale, dans celle des vaisseaux et dans les plaquettes sanguines. Il n’est pas impensable que des antihypertenseurs puissent un jour être mis au point à partir de ce mécanisme⁶. C’est justement cette diversité et cette non- spécificité qui ont permis de nombreuses découvertes de l’industrie pharmaceutique : un médicament utilisé dans une indication se trouve avoir un fort potentiel dans des indications a priori étrangement différentes. La chlorpromazine, premier neuroleptique mis sur le marché en 1952 sous le nom de Largactil®, est issue de médicaments antihistaminiques (donc antiallergiques), eux-mêmes issus d’antiparasitaires, etc. Cela n’est pas une exception, mais plutôt la règle.

En ignorant cette règle, qui a le défaut de venir contrarier les programmes basés sur une logique et une rationalité linéaires, l’industrie pharmaceutique se condamnerait à l’impuissance. C’est d’ailleurs cette technique que beaucoup de laboratoires pharmaceutiques essaient de poursuivre, même si les nouvelles règles des essais cliniques et l’interdiction de la méthode Justin-Besançon l’ont, comme on l’a vu, sérieusement limitée. Même s’ils ne s’en vantent pas, n’est-ce pas en gérant ce type de bifurcation qu’ont encore été mis au point les antiulcéreux de dernière génération (de type Mopral®), ou même encore le Viagra® ?

C’est cette méthode qui est finalement le plus en cohérence avec ce que peut nous apprendre une génétique darwinienne. Kupiec et Sonigo nous proposent une nouvelle métaphore pour comprendre ce qu’est un corps humain vivant : celle de la forêt. « Dans un écosystème tel que la forêt dans son ensemble, il existe des phénomènes généraux de régulation qui contrôlent la température ou la composition du sol. Pourtant, il n’existe pas un génome de la forêt qui, programmant chacun des habitants, assure la réalisation des phénomènes globaux. L’homéostasie, c’est-à-dire la constance du milieu intérieur de la forêt, n’est écrite nulle part. Il n’existe pas de police de la nature. » Évidemment, cela ne simplifie pas la tâche des pharmacologues qui pouvaient avoir l’espoir d’être entrés dans une nouvelle ère, mais cela reflète bien les hésitations, les bricolages, l’ignorance de leurs prédécesseurs à l’origine des grandes découvertes thérapeutiques. Cela pourrait aussi signifier qu’il n’y aura pas de solutions miracles découlant de la génétique.

Gérer les déceptions

À partir de la fin des années 1990, un peu inquiets du contrecoup de promesses faites bien trop rapidement et non tenues, de nombreux scientifiques ont commencé à sonner la retraite. On peut citer David Weatherall, qui dirige le célèbre Institut de médecine moléculaire de l’université d’Oxford, à l’avant- garde de la recherche : « La complexité extraordinaire de la relation génotype/phénotype a été sous-estimée de manière indubitable dans la première période de la révolution des sciences biomédicales de l’ère de l’ADN. Cela a entraîné de nombreuses proclamations sur l’imminence de découvertes liées au décryptage de l’ADN, ce qui n’est tout simplement pas vrai… Il est loin d’être certain que nous soyons capables un jour de prévoir la survenue de certaines maladies courantes en Occident ou à quelle étape précise de la vie des individus elles se manifesteront. »

Cela renvoie à un scepticisme plus général sur ce que nous allons apprendre grâce au séquençage du génome. Evelyn Fox Keller, professeur d’histoire et de philosophie des sciences au MIT, constate que le scepticisme a gagné les biologistes eux-mêmes : « Une théorie a dominé la pensée biologique de ces dernières années : le catalogue de ses gènes nous donne accès à la compréhension d’un organisme. Néanmoins, les biologistes sont de plus en plus nombreux à penser que ni un tel catalogue, ni la totalité du génome séquencé ne suffisent à expliquer l’organisation biologique ^l0. » Une description n’est pas une explication.

En 2003, ce genre de déclaration est presque devenu banal dans le monde anglo-saxon, mais beaucoup moins dans la plupart des pays d’Europe (et en particulier en France), car on craint que cela ne pose des problèmes de financement à certains centres de recherche et ne désespère les patients. Quant à l’industrie pharmaceutique, elle n’a aucune solution de repli. Hors de la génétique, il n’y a actuellement plus aucun programme de recherche crédible qui puisse mobiliser les financiers, les actionnaires et la population…

Du programme ambitieux au programme modeste

On n’a pas assez vu, dans la presse et dans les documents popularisant les travaux des chercheurs, le tournant qui s’est produit, en matière de recherche thérapeutique, de la thérapie génique visant à remplacer les gènes défectueux dans toutes les cellules concernées (programme ambitieux), à un programme beaucoup plus limité et dont l’objectif est seulement de fournir de nouvelles protéines cibles qui serviront à screener des molécules classiques (petites molécules), ce que j’ai appelé le programme modeste. On ne touche plus aux gènes. On abandonne l’idée d’intervenir sur la cause ultime de la maladie (le gène défectueux), mais on espère quand même pouvoir intervenir sur les premières formes d’expression du gène dans les cellules, donc bien en amont de l’action des médicaments actuellement disponibles. Ces cibles biologiques seraient des récepteurs produits d’expression du gène défectueux et que l’on pourrait donc bloquer de manière sélective. Ils viendraient grossir le stock disponible des 400 cibles actuellement utilisées pour le screening par l’industrie pharmaceutique. Certains, très optimistes, ont estimé que l’étude du génome devrait permettre d’identifier plus de 10 000 nouvelles cibles de ce type.

On est en fait très vite passé de la génomique à la « protéomique », sans insister sur la limitation considérable des ambitions que cela signifiait. Mais il n’en reste pas moins que cela ne peut concerner que des maladies d’origine génétique ou à « forte composante génétique » (formule souvent utilisée sans doute parce qu’elle reste très obscure)…

De nombreux laboratoires pharmaceutiques, comme Rhône- Poulenc (devenu Aventis après la fusion avec Hoescht), ont eu beaucoup de mal à opérer le tournant vers cette seconde stratégie du gène (qui renouait avec le screening), peut-être plus raisonnable, car ils avaient investi des moyens considérables et motivé leurs équipes de chercheurs sur un programme de recherche de thérapie génique beaucoup plus ambitieux. Il n’y a pas continuité mais opposition entre thérapie génique et essais de ce type. Ce ne sont pas les mêmes industriels qui s’y sont investis. Il faut reconnaître que cette seconde stratégie est apparue plus tard que la première et a bénéficié de son échec. Ceux qui s’étaient engagés dans la première étaient encore englués dans une démarche très coûteuse et à laquelle il était devenu extrêmement difficile de renoncer sans payer un prix psychologique (et en termes d’organisation des équipes de recherche) extrêmement élevé. « Là où nous avons gagné le plus d’argent — confiait discrètement le président d’un grand groupe pharmaceutique français alors concurrent de Rhône- Poulenc —, c’est dans ce que nous n’avons pas dépensé pour la recherche en thérapie génique ! »

Paniquée par le ralentissement des découvertes, l’industrie pharmaceutique a financé de coûteux programmes de recherche sans être évidemment sûre de rien, mais en adoptant très vite les visions les plus simplistes mises en avant par certains chercheurs à la recherche de financement. Ce choix a certainement été facilité par la crédulité que l’on trouve souvent chez les financiers, qui ont pris le pouvoir dans les grands laboratoires pharmaceutiques, quand ils sont confrontés au monde « savant ».

À l’inverse, la génération précédente des dirigeants de l’industrie pharmaceutique, ceux de la révolution thérapeutique, avait été amenée à mettre beaucoup plus les mains dans le cambouis de la recherche. Les patrons se méfiaient comme de la peste des hypothèses de la recherche académique et refusaient que le travail fait dans leurs centres de recherche y soit d’une quelconque manière assimilé ou subordonné. Les travaux académiques arrivaient toujours après et c’était tant mieux si une molécule synthétisée dans un centre de recherche de l’industrie pouvait ensuite servir de marqueur pour des chercheurs universitaires, mais cela ne provoquait le plus souvent que de l’indifférence. « Ne jamais partir des travaux des universitaires » dans la définition d’un programme de recherche, mais « toujours partir de molécules déjà existantes » : tel était le programme des dirigeants de la génération Justin-Besançon, que ce dernier devait consigner dans une sorte de testament confié à la fin des années 1980 à ses chercheurs.

Avec la génétique, la recherche académique a promis monts et merveilles. Il serait trop cruel et trop facile de rapporter ici la masse des propos imprudents tenus par les protagonistes à partir du milieu des années 1980. Or, qu’avons-nous trouvé en quinze ans ? Quelles promesses ont-elles été tenues ? Et quels ont été les budgets publics et privés engloutis en contrepartie ?

Il faut bien reconnaître que le résultat est globalement négatif et que cela n’est pas près de changer. Quelles nouvelles thérapeutiques la génétique a-t-elle permis de trouver ? Certains médicaments, comme l’insuline, sont désormais fabriqués par des méthodes de génie génétique, ce qui a donné lieu à de gigantesques efforts de publicité, mais a seulement permis d’obtenir de l’insuline a un coût beaucoup plus élevé ! Aucune voie nouvelle n’a été ouverte dans le domaine des pathologies infectieuses. Dans le cas du cancer, cela a donné pour l’essentiel les premiers tests de productivité, en particulier pour le cancer du sein, mais on ne sait pas trop quoi en faire : faut-il proposer une mastectomie préventive à toutes les femmes présentant une mutation génétique (sur les gènes BRCA1 ou BRCA2) ?

Évidemment, les commentateurs avaient crié si vite et si fort victoire qu’il leur est très difficile de jouer aujourd’hui les sceptiques. Ils ont si mal joué leur rôle de « critique scientifique » qu’ils préfèrent maintenant garder un silence prudent. On paie ici le prix pour un modèle de transmission des connaissances scientifiques où la controverse n’a pas sa place. Chaque information scientifique est transmise à un public qui est toujours considéré comme mineur et qui ne doit pas être inquiété, chez qui on ne doit pas semer le doute parce que cela favoriserait la montée de l’irrationalisme. La seule compétence du journaliste scientifique doit être alors de savoir bien expliquer les choses.

Les grands patrons de l’industrie pharmaceutique se montrent parfois plus courageux, comme le patron de Novartis, Daniel Vasella, qui reconnaissait en 2002 : « Les investisseurs ont commencé à se rendre compte qu’on ne pouvait pas faire grand- chose de la simple séquence du génome […]. La bulle s’est dégonflée et nous en sommes là aujourd’hui ». » Il semble d’ailleurs en avoir conçu une certaine rancœur contre les sociétés de biotechnologie, comme s’il avait été trompé : « En ce moment, il s’opère donc un certain rééquilibrage en faveur de l’industrie pharmaceutique. La superbe d’un certain nombre de patrons de sociétés de biotechnologies est en train d’en prendre un coup. » Après l’amour vient le dépit !