Le développement de radiopharmaceutiques : L'analyse toxicologique
De nombreuses informations sur la toxicité des produits sont déductibles de leurs propriétés pharmacologiques et biologiques, ainsi que sur la base de leurs analogies structurales. En revanche, la théorie est insuffisante et le risque trop grand pour oser exposer un individu à un nouveau produit sans test complémentaire. Aucune nouvelle substance médicamenteuse n’est administrée à un être humain avant que ne soit connu le profil toxicologique de la molécule. Malheureusement il n’existe à ce jour aucune autre alternative aussi fiable que l’animal. Certains critères peuvent être prédits, mais restent insuffisants. Trois niveaux de tests sont nécessaires. Les études de toxicité aiguë, permettent de connaître les effets sur l’animal jusqu’à atteindre la dose maximale de la tolérabilité. Les études de toxicité chronique permettent de connaître l’effet d’une dose moyenne, plus élevée que la dose thérapeutique normale, mais non mortelle, donnée pendant plusieurs semaines afin de connaître les effets sur le long terme. Enfin les essais de toxicité sur la reproduction sont nécessaires afin de démontrer que la substance ne conduit pas à des malformations ou à des modifications génétiques sur la descendance, voire jusqu’à la deuxième génération.Comme les résultats sur animaux sont difficilement extrapolables directement à l’homme, ces informations sur la toxicité n’ont qu’un caractère informatif. La règle de précaution élémentaire et les recommandations des autorités de tutelle obligent l’industrie pharmaceutique à réaliser ces essais sur deux espèces animales différentes.
La toxicité d’un radiopharmaceutique se décline sous deux aspects. Il faut prendre tout d’abord en considération tous les risques radiologiques liés à l’absorption d’un radio-isotope. Une fois que la distribution de l’isotope dans les organes est identifiée, il est possible d’évaluer l’impact radiologique de cet isotope sur l’organe en question et d’en déduire la dose maximale injectable à ne pas dépasser.
Il est bien évident que cette dose injectée doit tenir compte de l’activité spécifique du radio-isotope, c’est-à-dire du rapport de l’activité de ce radionucléide sur la masse totale de l’élément présent. Un radio-isotope est fréquemment accompagné de son élément équivalent stable. La molécule radioactive est en quelque sorte diluée dans un environnement contenant cette même molécule sous forme stable. On utilise le terme entraîneur pour qualifier la fraction stable, qui peut elle même présenter une certaine toxicité.
Le deuxième aspect touche à la partie froide de la molécule, qui devient cependant négligeable, comparé aux risques liés à la partie radioactive de la molécule. Dans la plupart des cas le profil toxicologique du vecteur est connu car la molécule est souvent issue de la recherche pharmaceutique classique qui a fourni toutes ces données toxicologiques.
Les quantités de matières biologiquement ou radiologiquement actives injectées à un patient sont extrêmement faibles. Par exemple, la quantité d’iode injectée pour réaliser une scintigraphie thyroïdienne correspond à moins du millième de la dose d’iode que nous absorbons quotidiennement dans nos aliments. Les effets toxiques liés à cet ajout d’iode ne se verront nullement. Cet exemple peut être extrapolé à l’ensemble des produits injectés. Le vecteur utilisé, quel qu’il soit, le sera toujours à une concentration largement inférieure à celle où devraient apparaître les premiers signes toxiques. Cette affirmation est tellement vraie qu’il est possible d’envisager le marquage avec un radio-isotope de substances réputées toxiques pour les injecter à l’homme, en sachant que le risque toxicologique reste tout à fait maîtrisé. Les effets secondaires liés au radio-isotope greffé sur la molécule seront toujours plus importants que la toxicité intrinsèque du vecteur aux doses utilisées.
Seule reste à confirmer l’absence de réactions immunitaires anormales (allergies) et, pour les anticorps, la formation d’anticorps anti-anticorps murins (HAMA — Human anti-mouse anti-bodies), chimériques (HACA) ou humains (HAHA).
Cette constatation permet d’envisager le développement de nouveaux produits de médecine nucléaire sur un tout autre plan : de nombreuses molécules étudiées dans le cadre du développement de nouveaux produits pharmaceutiques présentent des profils biologiques exceptionnels (binding très élevés), mais doivent malheureusement être rejetées du fait d’une toxicité associée très élevée. La spécificité de ces molécules en fait d’excellents vecteurs pour de futures molécules radiopharmaceutiques, leur toxicité devenant négligeable. Les centres de recherche des grandes industries pharmaceutiques possèdent dans leurs tiroirs de nombreuses molécules abandonnées qui pourraient servir de base à de nouvelles familles de produits de radiothérapie.
Dans la mesure où la molécule radiomarqués a la propriété d’être vue directement au travers des organes, son évaluation pharmacologique est également accélérée, car toutes les informations sont visibles sous formes d’images sur un animal entier. Les tests sont plus rapides, moins nombreux et l’information obtenue est exploitable immédiatement. Il faut compter en moyenne deux années pour obtenir les informations nécessaires avant le passage à l’homme pour une substance pharmaceutique classique. Ces mêmes informations sont disponibles en à peine six à neuf mois avec les radiopharmaceutiques.
Vidéo : Le développement de radiopharmaceutiques : L’analyse toxicologique
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