La clozapine : Fiche de synthèse
Indications
A visée antipsychotique et anti-agressive.
– C’est l’antipsychotique le plus efficace dans les schizophrénies résistantes (absence d’amélioration satisfaisante malgré l’utilisation d’au moins deux antipsychotiques différents).
– Pas d’effets extrapyramidaux et pas de dyskinésies/ peu d’augmentation de la prolactine
– Psychose au cours de l’évolution de la maladie de Parkinson
Examens et bilan pré-thérapie
-NFS : vérifier numération leucocytaire ≥ 3500/mm3 (3,5 x 109/l) et un nombre absolu de PNN ≥ 2000/mm3 (2 x 109/l).
– Les globules blancs (GB) et de polynucléaires neutrophiles (PNN) doivent être surveillés une fois par semaine pendant les 18 premières semaines, puis au moins toutes les 4 semaines au-delà. Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement et pendant les 4 semaines qui suivent l’arrêt complet de CLOZAPINE
– Fonction hépatique
-ECG
– Chercher antécédant d’épilepsie
Schéma d’introduction (titration)
Dose dans la schizophrénie résistante schéma lent ( privilégie la tolérance)
– Commencer par 12,5 mg matin et soir le 1er jour.
-Augmentation de 25 mg tous les 3 jrs pendant 9 jours jusqu’à atteindre 100 mg à j10. Puis augmentation de 50 mg tous les 3 jours pendant 12 jours pour atteindre 300 mg à J22 ( 3e semaine ).
– Dose dans la schizophrénie résistante schéma rapide ( privilégie l’efficacité ) 25 mg matin et soir le 1er jour. Augmentation de 50 mg tous les 3 jours pour atteindre 300 mg à J16.
La dose cible à essayer est 300 mg , mais il est possible d’aller au – delà si besoin en augmentant par paliers de 50 mg à 100 mg par semaine pour atteindre 450 mg .
En cas d’échec à cette dose , il est possible d’aller jusqu’à 900 mg par jour ( paliers de 50-100 mg / semaine ) en milieu spécialisé après bilan EEG et associé à une surveillance plasmatique = clozapinémie : 100-500 ng / ml.
Il est possible d’associer un inhibiteur enzymatique tel que 25 mg de fluvoxamine pour tenter d’augmenter la concentration (clozapénime).
En cas de switch d’un autre APA vers la clozapine : arrêter le premier APA quand clozapine est à 200 mg / j.
En cas d’arrêt de la clozapine : faire les choses progressivement ( 4 semaines ) sauf si effet indésirable nécessitant un arrêt brutal et penser à associer un antihistaminique pour éviter le relargage cholinergique.
Contre-indications
Agranulocytose (rare mais c’est le plus grave). L’arrêt immédiat du traitement par CLOZAPINE est impératif si le nombre de GB baisse à moins de 3000/mm3 (3 x 109/l) ou si le nombre absolu de PNN baisse à moins de 1500/mm3 (1,5 x 109/l). Ne pas réexposer le patient à nouveau.
– Epilepsie (il convient de réduire la posologie et, si nécessaire, d’instaurer un traitement anticonvulsivant). – Hépatopathie aiguë. Si un ictère apparaît, le traitement par CLOZAPINE doit être arrêté
Allaitement
Cardiopathie sévère
Coma
Dépression du système nerveux central
Iléus paralytique
Insuffisance médullaire
Intoxication médicamenteuse
Néphropathie sévère
Patient ne pouvant être soumis à des analyses de sang régulières
Psychose alcoolique
Psychose toxique
Effets indésirables
-Risque d’agranulocytose ( 0,5 à 2 % ) : surveillance NFS une fois / semaine x 18 , puis une foi / mois.
-Risque de myocardite : CRP + Troponine une fois / semaine x 4
-Risque d’épilepsie dose dépendant : EEG si besoin avant traitement
-Risque d’ileus paralytique : traitement de la constipation et surveillance. Perturbations variables du péristaltisme intestinal, allant de la constipation à l’occlusion intestinale, le fécalome, l’iléus paralytique, un mégacôlon et un infarctus/ischémie intestinal.
-Des cas de mort subite ont été rapportés si association à benzodiazépine
– Risque d’interactions médicamenteuses ( fluvoxamine , carbamazépine, tabac …)
-Risque de sédation et d’hypersialorrhée (atropine) pouvant être handicant
-Associée à une prise de poids et à un risque cardiométabolique important
-Effet anticholinergique de niveaux 2 ou 3 et léger risque d’allongement de l’intervalle QT
-Attention aux associations avec d’autres agents neutropéniants ,
-Risque d’agranulocytose augmenté chez patients > 50 ans ou constipant ou épileptogène d’origine asiatique.
Association avec d’autres médicaments
Il est conseillé de prescrire un antiépileptique chez les patients ayant des antécédents épileptiques (valproate traitement de choix).
-La carbamazépine ne doit pas être associée à la clozapine en raison du risque de dyscrasie sanguine et aussi risque de diminution des concentrations plasmatiques de clozapine.
– Il existe un risque d’hypotension grave et d’arrêt respiratoire ou cardiaque en cas d’association avec une benzodiazépine.
-La concentration plasmatique de clozapine est augmentée de façon marquée par la fluvoxamine, inhibiteur puissant du CYP1A2 qui est la voie métabolique principale de la clozapine. Cette interaction est modérée ou nulle avec le citalopram.
-Risque de diminution de l’efficacité avec le laxatif (type macrogol).
-L’association avec antidépresseurs tricycliques implique un risque augmenté d’effets anticholinergiques.
– Anti-inflammatoires : l’acide acétylsalicylique (aspirine) est l’anti-inflammatoire à conseiller, les autres anti-inflammatoires augmentant le risque d’agranulocytose.
Mécanisme d’action
La clozapine est un antagoniste à large spectre, se liant à une multitude de récepteurs : dopaminergiques (D1, D2, D3, D4), sérotonergiques (5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7), histaminergique (H1), muscarinique (M1), adrénergiques (α1, α2A, α2B, α2C).
Parmi les récepteurs dopaminergiques, elle présente une affinité préférentielle pour les récepteurs de type D4.