Les maladies par aberration chromosomique
Étude du caryotype
Le caryotype est établi à partir de cellules en division.
Le principe est de bloquer la division cellulaire au stade où les chromosomes sont bien visibles. Une culture cellulaire est établie à partir du tissu que l’on désire étudier.
2-1 Le tissu le plus souvent étudié est le sang à partir duquel on effectue une culture de lymphocytes pendant 3 jours.
– On bloque la division cellulaire en métaphase (colchicine) le plus souvent.
Parfois on bloque la division cellulaire en prométaphase.
– On fait éclater les noyaux par une solution hypotonique.
– On étale les mitoses sur lame.
La coloration de cette lame nous permet d’apprécier le nombre et l’allure générale des chromosomes.
– On photographie les mitoses grâce au photomicroscope
– Puis on découpe et on classe les chromosomes selon le schéma 1.
– Les autosomes sont classés en 7 groupes (A, B, C, D, E, F, G) selon le schéma 2.
Cependant cette technique n’est pas suffisamment précise et l’application des méthodes de banding nous permet de mettre en évidence au niveau de chaque chromosome une succession de bandes claires et de bandes sombres donnant un schéma propre à chaque chromosome. Au niveau de chaque chromosome, il y a des subdivisions qui répondent à une nomenclature internationale selon les schémas 1 et 2.
On distingue plusieurs techniques de bandes :
* Bandes G obtenues par la dénaturation chimique à la trypsine.
* Bandes Q équivalentes aux bandes G mais que l’on obtient en fluorescence grâce à la Quinacrine.
* Bandes R obtenues grâce à la dénaturation thermique (température à 86°) elles correspondent au schéma inverse des bandes G.
* Bandes C obtenues grâce à une dénaturation thermique plus importante, cette technique permet de mettre en évidence le centromère de chaque chromosome.
* Bandes T obtenues par une dénaturation thermique encore plus importante. Elle met en évidence les bandes terminales (extrémités) de chaque chromosome.
Toutes ces techniques sont basées sur le principe de la dénaturation de l’ADN.
Variantes techniques :
* Étude du caryotype en prométaphase : stade où le chromosome n’a pas atteint son maximum de condensation, le chromosome sera plus déroulé, cette technique permet de déceler des ‘micro remaniements, chromosomiques : c’est la micro cytogénétique ou cytogénétique de haute résolution permettant de déceler des anomalies pouvant passer inaperçues en techniques conventionnelles ou classiques.
Dans les années 1990, l’association cytogénétique – biologie moléculaire a permis la naissance de l’hybridation in situ sur chromosomes métaphasiques ou sur interphases.
L’hybridation in situ est l’utilisation de sondes d’ADN clonées pour examiner des chromosomes à différents niveaux de résolution.
Ces sondes d’ADN spécifiques de régions chromosomiques ou de chromosomes entiers peuvent être utilisées pour identifier des réarrangements chromosomiques particuliers ou pour diagnostiquer de façon rapide l’existence d’une anomalie de nombre des chromosomes.
Tissus à partir desquels on peut étudier le caryotype :
– Sang : lymphocyte,
– Moelle osseuse : lymphoblaste,
– Peau : fibroblaste,
– Tissu tumoral : cellule tumorale,
– Gonade : * ovule
* spermatozoïde.
Définition des aberrations chromosomiques
Une aberration chromosomique est une anomalie portant sur un ou plusieurs chromosomes.
La 1ère anomalie est décrite par Lejeune en 1959 à propos de la trisomie 21 (3 chromosomes 21).
On distingue
Les anomalies de nombre
L’étude du caryotype montre que le nombre de chromosomes est dans ce cas différent de 46.
* En excès : – 47 chromosomes c’est la trisomie exemple la trisomie 21.
48 chromosomes, 49 chromosomes,…
– 69 chromosomes c’est la triploïdie dans ce cas chaque chromosome existe en 3 exemplaires au lieu de 2.
* En défaut : – 45 chromosomes c’est la monosomie.
Ces anomalies de nombre peuvent porter aussi bien, sur les autosomes que, sur les chromosomes sexuels.
Les anomalies de structure
Le nombre des chromosomes est respecté mais un ou deux chromosomes ont une forme modifiée; ainsi que leur garniture génique.
* En excès : une partie de chromosome se trouve en triple exemplaire c’est la trisomie partielle.
* En défaut: une partie de chromosome est perdue, c’est la monosomie partielle.
* Équilibrée : dans ce cas l’ensemble du génome de l’individu est intact, il y a eu déplacement : une partie d’un chromosome sur un autre chromosome par exemple et donc un déplacement de gènes.
Mécanisme d’apparition des aberrations chromosomiques
Les anomalies de nombre
La malségrégation méiotique : mécanisme le plus fréquent et correspond à une anomalie de la séparation des chromosomes homologues au cours de la méiose. Elle peut avoir tu à la méiose I ou II, avec un chromosome en excès ou en défaut et toucher n’importe quel chromosome.
Le gamète obtenu est anormal et s’il est fécondé l’individu qui en sera issu portera l’anomalie dans toutes ses cellules et son caryotype sera homogène.
N.B. Certaines trisomies portant sur des chromosomes autosomaux sont viables, d’autres sont létales.
Les monosomies totales portant sur les chromosomes autosomaux sont toujours létales.
Pour les chromosomes sexuels, les trisomies ne sont pas létales, la monosomie X est viable par contre la monosomie Y est létale.
La malségrégation mitotique : Dans ce cas la non séparation des chromosome- homologues porte sur les cellules somatiques en division, c’est à dire au stade post-zygotique.
Dans ce cas seul le tissu issu du clone cellulaire où a lieu la mai ségrégation présentera l’anomalie chromosomique. Le caryotype de l’individu sera donc non homogène mais en mosaïque.
Excès d’un génome : C’est le cas de la triploïdie qui résulte d’une fécondation retarde, ovule vieilli ou surmature, le mécanisme est soit une polyspermie ou une non-expulsion globule polaire.
Les anomalies de structure
Le mécanisme à la base de toutes ces anomalies correspond aux cassures chromosomiques ave: recollement anormal des fragments cassés pouvant s’accompagner ou pas de perte de matériel génétique.
Anomalies portant sur un chromosome :
* Délétion partielle d’un chromosome : C’est la perte d’une portion du chromosome .
– Terminale secondaire à une cassure
– Interstitielle (deux cassures)
* Chromosome en anneau.
A la suite d’une double cassure intéressant les 2 extrémités du chromosome, il y a recollemer: anormal des 2 parties terminales donnant un aspect en anneau du chromosome qui perd sa forme en bâtonnet.
* Duplication
Correspond à la répétition d’une partie du chromosome, elle est généralement secondaire à ur crossing-over inégal entre chromosomes homologues.
* Isochromosome :
Correspond à la duplication d’un bras de chromosome, l’un des 2 bras existe en double et constitue la totalité du chromosome.
–
Cette anomalie est secondaire à une division transversale (anormale) du centromère.
* Inversion.
À la suite de deux cassures survenues au niveau d’un chromosome, ii y a rotation de 180° du fragment situé entre les 2 cassures et recollement. Dans ce cas le sens de succession des gènes sera inverse .
On distingue deux types d’inversion :
□ Inversion péricentrique : les deux cassures se font du même côté du centromère et épargnent ainsi le centromère.
□ Inversion paracentrique : les deux cassures se font de part et d’autre du chromosome et comprend le centromère.
* Les sites fragiles
Correspondant à des endroits au niveau du chromosome qui sont le siège de cassures. Ils apparaissent au niveau des chromosomes comme des lacunes au niveau de sites de plusieurs chromosomes. Ces sites peuvent être précis et avoir un siège spécifique ou pas.
Beaucoup de ces sites sont connus pour être des variants héréditaires; le seul site fragile connu pour avoir une implication clinique le site X fragile en Xq273.
Les remaniements interchromosomiques : l’anomalie de structure concerne plus d’un chromosome à la fois.
– Translocation :
Correspond au transfert d’un segment de chromosome sur un autre chromosome entraînant un déplacement des gènes.
– Translocation simple ou insertion: Passage d’une partie de chromosome sur un autre (un seul sens).
Translocation réciproque: correspond à un échange de portions entre chromosomes non homologues.
Translocation robertsonienne ou par fusion centrique : c’est la plus fréquente, concerne les chromosome acrocentrique , c’est la fusion des bras longs de deux chromosomes acrocentriques avec perte de leurs bras courts respectifs .
– Échange de chromatides sœurs (SCE : sister chromatid exchange).
Correspond à un échange de parties entre chromatides sœurs au cours de la division cellulaire, entraînant un déplacement de gènes.
Épidémiologie des aberrations chromosomiques
Fréquence :
A la naissance : 0,62% des nouveaux nés présentent une aberration chromosomique dont 70% ont une expression clinique et 30 % correspondent à une anomalie équilibrée. Les
anomalies qui ont une expression phénotypique sont des anomalies de nombre dans 85 % des cas et de structure 15 %.
Une anomalie chromosomique est équilibrée si le complément chromosomique possède un contenu normal d’information génétique.
Une anomalie est déséquilibrée s’il y a addition ou perte d’information génétique.
Pour les avortements spontanés : 60% d’entre eux sont secondaires à une aberration chromosomique.
Fréquence des aberrations chromosomiques : stable dans les différentes régions du monde et dans les différentes populations.
Facteurs favorisant l’apparition des anomalies chromosomiques :
– La majorité des anomalies chromosomiques sont secondaires a une non-disjonction chromosomique; les facteurs favorisants sont :
* l’âge parental : maternel en particulier, exemple la fréquence de la trisomie 21 est de 1/2500 chez les femmes de 25 ans et de 1/50 chez les femmes de 40 ans.
* Substances mutagènes; les radiations par exemple augmentent les risques de non disjonction.
* Certaines maladies auto-immunes.
* Existence de gène prédisposant à la non-disjonction qui est a l’origine- des formes familiales de trisomie 21 libre par exemple.
– Les facteurs favorisant l’apparition des anomalies de structure sont :
* Substances chimiques mutagènes.
* Certains virus qui entraînent une fragmentation chromosomique.
* Existence d’ une anomalie enroraosomique équilibrée chez l’un des 2 parents au moins.
Vidéo: Les maladies par aberration chromosomique
Vidéo démonstrative pour tout savoir sur: Les maladies par aberration chromosomique
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