Les médicaments anti-ostéoclastiques
Les bisphosphonates
Antérieurement dénommés diphosphonates, ce sont des composés qui par leur haute affinité pour les cristaux d’apatite, se concentrent électivement dans le squelette où ils inhibent la résorption ostéoclastique, et par là, l’ensemble du remodelage osseux (1). leur formule chimique générale est caractérisée par une liaison l’-C-P et est voisine de celle du pyrophosphate où c’est un atome il ‘oxygène qui est lié aux deux groupes phosphate (P-O-P). Le remplacement de l’oxygène par un carbone rend la liaison résistante à l’hyclrolyse enzymatique et permet l’utilisation thérapeutique des bisphosphonates par voie orale. Captés par les cristaux dapatite, ils sont libérés localement par la résorption ostéoclastique et inhibent à la fois l’activité des ostéoclastes présents et le recrutement de nouveaux ostéoclastes. L’inhibition de la phase ostéoclastique dans les foyers de remodelage osseux conduit à un ulentissement global de ce dernier avec arrêt presque total du processus de résorption, ce qui protège les travées de la perforation par les ostéoclastes, et augmentation du degré moyen de minéralisation du tissu osseux par prolongation de la phase de minéralisation secondaire des unités structurales élémentaires de l’os. Cette augmentation du degré de minéralisation explique l’essentiel de l’élévation de la densité minérale osseuse observée sous traitement (2,3).
Les bisphosphonates traversent mal la barrière digestive et leur absorption intestinale est faible. La biodisponibilité d’une dose orale est de l’ordre de 0,5 à 1 % pour Palendronate et le risedronate et devient nulle en présence d’aliments ou de boissons autres que de l’eau peu minéralisée. Le produit doit donc être administré ci jeun, au moins 30 minutes avant le petit déjeuner avec un verre d’eau peu minéralisée, donc sans café, ni lait, ni jus de fruit, et sans prise concomitante de calcium ou de fer. Pour améliorer la tolérance digestive, il est demandé au patient de ne pas demeurer alité après la prise du médicament. La sécurité d’emploi des bisphos- phonates chez la femme enceinte ou allaitante n’a pas été évaluée et ils sont de ce fait conlre-indiqués pendant la grossesse et l’allaitement.
Les deux produits actuellement les plus utilisés pour traiter l’ostéo- porose sont l’alendronate et le risedronate. Us succèdent à l’étidro- nate, bisphosphonate de première génération qui a été largement utilisé mais qui ne pouvait être prescrit qu’en cures courtes (2 semaines par trimestre), la marge de sécurité entre la dose antiostéoclastique et la dose inhibant la minéralisation primaire de l’os étant étroite, d’où possibilité de troubles focaux de minéralisation.
L’alendronate
Plusieurs études en double insu contre placebo montrent l’efficacité de l’alendronate oral (Fosamax) à la posologie de 10 mg/jour sur la densité minérale osseuse. En trois ans, on obtient un gain de 9 % à la colonne lombaire, 8 % au trochanter et de 6 % au col fémoral. L’essentiel du gain est obtenu pendant les deux premières années de traitement, mais le gain reste significatif la troisième année de traitement. Par ailleurs, un effet anti-fracturaire a été démontré, réduisant d’environ 50 % le risque des fractures vertébrales, fémorales et radiales (4), aussi bien chez les femmes ostéoporotiques ayant déjà présenté une fracture vertébrale que chez celles présentant une densité minérale osseuse basse (T-score < – 1,6). Les effets antifracturaires vertébraux de Palendronate ont été également démontrés récemment dans l’ostéoporose masculine. De nouvelles modalités d’administration de Palendronate consistant en une prise non plus quotidienne d’une dose de 10 mg mais en la prise hebdomadaire d’une dose de 70 mg ont été récemment validées quant à leur efficacité pour élever la densité minérale osseuse ou abaisser le taux des marqueurs du remodelage osseux, et paraissent réduire la fréquence des effets secondaires digestifs du produit. Ceux-ci consistent dans la survenue de rares cas d’œsophagite, ce qui contre-indique le médicament en cas de hernie hiatale avec reflux oesophagien. Cet effet secondaire est plus rare lorsque les conditions de prise du produit décrites plus haut sont strictement respectées.
Utilisé en prévention à la dose de 5 mg/jour, Palendronate a permis aussi d’augmenter la densité minérale osseuse chez des lemmcs ménopausées, l’accroissement obtenu étant comparable à celui qu’induit un traitement hormonal substitutif.
L’alendronate est également indiqué dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose cortisonique où deux larges essais contrôlés ont montré que deux années de traitement accroissaient la densité minérale osseuse chez des patients recevant une corti- cothérapie générale avec réduction de l’incidence des fractures vertébrales.
Le risedronate
L’efficacité antifracturaire de cet autre amino-bisphosphonate (Actonel) a été désormais bien démontrée par trois essais contrôlés. Administré pendant 3 ans à la dose quotidienne de 5 mg chez des femmes ostéoporotiques ayant déjà présenté un tassement vertébral, le risedronate a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 41 % dans une étude et de 49 % dans l’autre (5, 6) et a fait croître la densité minérale osseuse lombaire d’environ 6 %. En outre, une étude récente chez 9 330 femmes âgées de plus de 70 ans a montré que le risedronate prescrit 3 ans à la dose de 2,5 ou 5 mg/jour réduisait de 40 % le risque de fracture de l’extrémité supérieure du fémur dans le groupe des femmes âgées de 70 à 79 ans et présentant une densité minérale osseuse fémorale basse (T-score < — 4 ou T-score < — 3 avec un facteur clinique de risque) (7). Dans le groupe des femmes âgées de plus de 80 ans, recrutées sur la seule base d’un facteur clinique de risque, l’effet antifracturaire du risedronate n’a pas été obtenu. Cela souligne l’utilité de confirmer l’ostéoporose par une mesure de la densité minérale osseuse fémorale chez les sujets âgés exposés au risque de fracture du fémur avant de prescrire le risedronate. La prise quotidienne de 5 mg peut être remplacée par la prise hebdomadaire d’un comprimé à 35 mg, les effets densitométriques et biochimiques des deux posologies étant identiques.
Deux essais chez des sujets cortisonés ont montré un effet préventif du risedronate sur la perte de densité minérale osseuse lombaire et fémorale et une réduction significative de l’incidence des fractures vertébrales par rapport au groupe recevant un placebo.
Dans le cadre des essais contrôlés, il n’a pas été observé de plus grande incidence d’effets secondaires digestifs dans les groupes risedronate que dans les groupes placebo.
L’étidronate
L’efficacité antifracturaire de ce bisphosphonate de première génération, utilisé en administration cyclique (400 mg/jour pendant 14 jours tous les 3 mois) et commercialisé sous le nom de Didronel, demeure controversée. Administré pendant 2 ans chez des femmes ostéoporotiques, il a réduit l’incidence des nouveaux tassements vertébraux mais cet effet n’était plus significatif après 3 ans d’administration (8). Il n’a pas réduit le risque de fractures non vertébrales. Il est actuellement totalement supplanté par l’alen- dronate et le risedronate, de plus grande efficacité.
Les autres bisphosphonates
- Le pamidronate (Aredia) : son utilisation par voie intra-vei- neuse, en perfusions intermittentes, a été imposée par sa faible absorbabilité et sa toxicité digestive. Une augmentation de la densité minérale osseuse a été obtenue en région lombaire de 4 à 6 % par an et de 2 % à la hanche. L’effet anti-fracturaire n’a pu être démontré compte tenu du faible effectif des groupes étudiés jusqu’ici.
- Le clodronate (Çlastoban, Lytos) largement utilisé dans les ostéopathies malignes, a été évalué à la dose de 800 mg/jour dans un essai d’un an chez 677 patients ostéoporotiques où il a réduit de 46 % le risque de nouvelle fracture vertébrale (9).
- L’ibandronate oral (2,5 mg/jour ou 20 mg 12 jours/trimestre) évalué clans un essai de 3 ans chez 2 946 femmes ostéoporotiques ayant déjà une fracture vertébrale a réduit significativement le risque fracturaire vertébral mais n’a pas réduit l’incidence des fractures non vertébrales (10).
- Le zoledronate intraveineux est en cours d’expérimentation (phase III).
Les calcitonines
- La calcitonine est une hormone polypeptidique d’origine thyroïdienne ayant une puissante activité anti-ostéoclastique. Son mode d’action est bien connu : interaction directe sur les ostéo- clastes par l’intermédiaire d’un récepteur membranaire. Seule une efficacité sur la densité lombaire a été démontrée, sans augmentation de la densité corticale. L’effet antifracturaire de la calcitonine en spray nasal a été suggéré par une étude récente mais souffrant d’insuffisances méthodologiques (11).
- Seule la calcitonine injectable est disponible en France. L’utilisation au long cours des calcitonines pose des problèmes de coût, de tolérance (nausées, vomissements, bouffées de chaleur et vertiges) et d’échappement au traitement. Une seule indication reste utile dans le traitement des ostéoporoses : la phase douloureuse aiguë lors d’un tassement vertébral où le produit agit par ses propriétés antalgiques.
Les SERMs ou anti-œstrogènes
Les SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators ou modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques) sont des composés hormonaux interagissant avec les récepteurs des œstrogènes et ayant des effets soit agonistes, soit antagonistes selon le tissu-cible. l,e premier composé de ce type a été le tamoxifene, utilisé en cancérologie. Il a été suivi par d’autres molécules parmi lesquelles le raloxifene a été le mieux évalué, la démonstration de ses effets antifracturaires ayant conduit à sa commercialisation dans une indication « prévention de la perte osseuse post-ménopausique et le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique ».
- Le tamoxifene (Nolvadex), traitement adjuvant des cancers du sein est utilisé depuis plus de 20 ans dans cette indication. Il réduit la perte osseuse chez les femmes chirurgicalement ou chimiquement ménopausées du fait de leur cancer du sein. Il induit cependant une hyperplasie endométriale avec accroissement du risque de cancer de l’endomètre et des accidents thrombo-emboliques, et n’a pas été développé dans l’indication » traitement de l’ostéoporose « .
- Le raloxifene (Evista), prescrit à la dose de 60 mg/jour en prévention induit en 2 ans une augmentation d’environ 2,5 % de la densité minérale osseuse sur tous les sites et une réduction du taux des marqueurs biologiques du remodelage osseux (12). En traitement curatif, ses effets antifracturaires ont été testés lors de l’étude MORE poursuivie pendant 4 ans chez 7 705 femmes ostéoporotiques. Il a réduit le risque de nouvelle fracture vertébrale de 49 % sur 4 ans et de 68 % pendant la première année du traitement (13). En revanche, il n’y a pas eu de réduction du risque de fractures périphériques. Il y a eu une réduction très significative de l’incidence de cancer du sein dans les groupes recevant le raloxifene. Le produit peut aggraver ou réactiver des bouffées de chaleur et accroît le risque d’accidents thrombo- emboliques dans les mêmes proportions que les œstrogènes. Il est donc contre-indiqué en cas de bouffées de chaleur et d’antécédents de phlébite ou d’embolie pulmonaire. Il est bien toléré au plan digestif et peut être pris à tout moment de la journée. Tl influence favorablement les paramètres lipidiques avec baisse du cholestérol total et du LDL et élévation du HDL-cholestérol et une étude très récente issue de la cohorte MORE a montré que le raloxifène réduisait le risque d’accidents cardiovasculaires chez les femmes ayant à l’inclusion des facteurs d’un risque élevé d’accident cardiovasculaire (infarctus myocardique, angor instable, ischémie coronarienne) (14).
D’autres SERMs sont en cours d’expérimentation.